Peter Parker adalah seorang siswa sekolah menengah yang diasingkan dan ditinggalkan oleh orang tuanya saat masih kecil, meninggalkan dia untuk dibesarkan oleh Paman Ben dan Bibi May. Seperti kebanyakan remaja, Peter mencoba mencari tahu siapa dirinya dan bagaimana dia bisa menjadi seperti sekarang ini. Saat Peter menemukan tas kerja misterius milik ayahnya, dia memulai pencarian untuk memahami hilangnya orang tuanya – membawanya langsung ke Oscorp dan laboratorium Dr. Curt Connors, mantan rekan ayahnya. Saat Spider-Man berada di jalur yang bertabrakan dengan alter ego Connors, The Lizard, Peter akan membuat pilihan yang mengubah hidup untuk menggunakan kekuatannya dan membentuk takdirnya untuk menjadi pahlawan.
