Selama protes politik Revolusi Saffron di Burma, perwira SPDC yang kejam, Mayor Pa Tee Tint, memimpin pasukan Angkatan Darat Burma dalam kampanye ketakutan. Tentaranya menjarah pemukiman, secara sadis membantai orang tak berdosa, menculik remaja laki-laki untuk wajib militer, dan menyandera perempuan untuk diperkosa sebagai budak seks. Sementara itu, 20 tahun setelah peristiwa di Afghanistan, veteran Perang Vietnam John Rambo masih tinggal di Thailand, mencari nafkah sebagai penangkap ular dan menyediakan tumpangan perahu. Michael Burnett, seorang dokter misionaris, mencoba mempekerjakan Rambo untuk mengangkut kelompoknya menyusuri Sungai Salween ke Burma dalam misi kemanusiaan untuk memberikan bantuan medis ke sebuah desa yang dihuni oleh masyarakat Karen. Rambo awalnya menolak, kemudian setuju ketika diyakinkan oleh tunangan Michael, Sarah Miller.
